Rétrovirus : une faille dans la cuirasse.

[JacquesL]

http://www.lemonde.fr/planete/article/2010/02/12/retrovirus-une-faille-dans-la-cuirasse_1304860_3244.html
http://www.lemonde.fr/web/imprimer_element/0,40-0@2-3244,50-1304860,0.html

Rétrovirus : une faille dans la cuirasse
LE MONDE | 12.02.10 | 15h52  •  Mis à jour le 12.02.10 | 15h52

Si vous voulez désarmer un ennemi, mieux vaut savoir où sont cachées ses armes. C'est précisément à quoi se sont attachés des chercheurs français, qui viennent d'identifier et de localiser un élément crucial de l'arsenal de plusieurs rétrovirus responsables de certains cancers. Publiés lundi 8 février dans Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), ces travaux, encore au stade de la recherche fondamentale, ouvrent la voie à des techniques vaccinales révolutionnaires.

Les rétrovirus oncogènes - impliqués dans le développement de tumeurs - disposent à leur surface, comme tous les rétrovirus, d'une protéine d'enveloppe aux propriétés physico-chimiques étonnantes. Celle-ci est capable de faire fusionner les membranes du virus avec celles de la cellule-cible. Ce mécanisme de fusion permet à l'agent pathogène d'entrer à l'intérieur de la cellule pour l'infecter. L'étude des chercheurs de l'Institut Gustave-Roussy (IGR) montre qu'outre cette faculté la protéine d'enveloppe de ces rétrovirus possède des propriétés immunosuppressives : elle "éteint" le système immunitaire de la cellule-hôte pour rendre possible l'installation du virus et sa propagation dans l'organisme attaqué.

Pour faire cette démonstration, les auteurs de ces travaux ont étudié le MLV (murine leukemia virus), un rétrovirus très simple et responsable de leucémies chez la souris. D'abord, ils ont identifié les zones de la protéine d'enveloppe les plus probablement capables de supprimer l'immunité de l'hôte. "Ce genre d'opération peut désormais se faire grâce à la bio-informatique, par comparaison avec les domaines immunosuppresseurs identifiés chez d'autres virus", explique le virologue Christophe Terzian (Ecole pratique des hautes études), qui n'a pas participé à ces travaux et qui les juge "importants". "Nous avons ensuite génétiquement modifié le virus MLV de manière à ce que sa protéine de membrane garde ses propriétés mécaniques de fusion avec la membrane des cellules-cibles, mais qu'elle perde ses fonctions d'immunosuppression", précise Thierry Heidmann, directeur de l'unité des rétrovirus endogènes (IGR, CNRS, université Paris-XI) et principal auteur de cette étude.

Les deux versions - mutante ou naturelle - du virus ont d'abord été inoculées à des souris privées de système immunitaire : celles-ci sont envahies par le virus, dans les deux cas. Preuve que le virus mutant, dont l'enveloppe a été modifiée, "fonctionne" correctement. Il est toujours capable de pénétrer dans les cellules de son hôte pour les infecter.

Mais lorsque les deux versions de l'agent pathogène sont administrées à des souris bien portantes, leurs effets respectifs sont totalement différents. La version naturelle du MLV infecte normalement son hôte et s'y installe durablement. Au contraire de la version modifiée, qui s'avère incapable de provoquer la moindre virémie, c'est-à-dire de se propager. Preuve que lorsque le MLV est privé de son arme anti-immunité, il est rapidement neutralisé par le système immunitaire de sa victime.

Les résultats obtenus par les chercheurs ne s'arrêtent pas là. Car une fois que le virus mutant a été inoculé à une souris, celle-ci se trouve ensuite "vaccinée", selon les auteurs de la publication, contre le virus qui circule dans la nature. Une vaccination qui se trouve en outre être particulièrement efficace puisque, dit M. Heidmann, "la réponse immunitaire est plus de dix fois supérieure lorsqu'on utilise ces protéines mutées à la place des protéines d'origine du virus".

Le MLV - qui s'attaque uniquement à la souris - n'est pas le seul rétrovirus à disposer de cette "arme secrète". Deux autres rétrovirus impliqués dans la survenue de cancers chez l'homme - le HTLV (human T-cell leukemia virus) et le XMRV (xenotropic MLV-related virus) - se comportent de manière analogue.

Eux aussi disposent, à la surface de leur enveloppe, d'un arsenal immunosuppresseur semblable à celui du MLV. Le HTLV est endémique dans certaines régions du monde, notamment au Japon et dans les Caraïbes, et provoque chez une petite fraction - de l'ordre de quelques pour-cent - de la population touchée des leucémies foudroyantes de nombreuses années après la primo-infection. Quant au XMRV, il n'a été mis en évidence qu'en 2006 et est présent dans environ un quart des tumeurs de la prostate. S'il fait peu de doutes qu'il est impliqué dans les mécanismes d'oncogénèse, son caractère déclencheur dans ces cancers n'est pas encore clairement démontré.

La question qui brûle les lèvres est bien sûr celle de savoir si le plus tristement célèbre des rétrovirus humains, le HIV, responsable du sida, dispose également de cette arme d'immunosuppression. Arme qui se révèle aussi être un défaut dans la cuirasse des rétrovirus. "Le HIV est beaucoup plus complexe, mais nous travaillons bien entendu dessus", répond laconiquement M. Heidmann.

Stéphane Foucart

Comme d'habitude, à nous de chercher et trouver les liens vers les articles originaux...
C'est vraiment agaçant, à la longue.



Google Scholar avec l'argument "Proceedings of the National Academy of Sciences  Hierry Heidmann" ne donne pas encore cet article trop récent.
Voici la bonne recherche :
http://www.pnas.org/search?fulltext=Heidmann&format=standard&hits=10&sortspec=date&submit=Go
L'article lui-même est payant, mais voici du moins son résumé :
http://www.pnas.org/content/early/2010/02/04/0913122107.abstract?sid=0be79af2-77d4-46f5-9bad-b56dca701fab

Retroviral infection in vivo requires an immune escape virulence factor encrypted in the envelope protein of oncoretroviruses

   1. Géraldine Schlecht-Loufa,b,1,
   2. Martial Renarda,1,
   3. Marianne Mangeneya,1,
   4. Claire Letzeltera,
   5. Aurélien Richauda,
   6. Bertrand Ducosa,
   7. Isabelle Bouallagaa, and
   8. Thierry Heidmanna,2

+ Author Affiliations

   1.
      aUnité des Rétrovirus Endogènes et Éléments Rétroïdes des Eucaryotes Supérieurs, Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 8122 Institut Gustave Roussy, 94805 Villejuif, and Université Paris-Sud, 91405 Orsay, France; and
   2.
      bFaculté de Médecine Paris-Sud, Université Paris-Sud, 94276 Le Kremlin–Bicêtre cedex, France

   1.

      Edited* by John M. Coffin, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, and approved January 6, 2010 (received for review November 13, 2009)
   2.

      ↵1G.S.-L., M.R., and M.M. contributed equally to this work.

Abstract

We previously delineated a highly conserved immunosuppressive (IS) domain within murine and primate retroviral envelope proteins (Envs). The envelope-mediated immunosuppression was manifested by the ability of the proteins, when expressed by allogeneic tumor cells normally rejected by engrafted mice, to allow these cells to escape, at least transiently, immune rejection. Using this approach, we identified key residues whose mutation specifically abolishes IS activity without affecting the "mechanical" fusogenic function of the entire envelope. Here, we genetically "switched off' the envelope-mediated immunosuppression of an infectious retrovirus, the Friend murine leukemia virus, while preserving mutant envelope infectivity both ex vivo and in vivo, thus allowing us to test the functional importance of envelope-mediated immunosuppression in retrovirus physiology. Remarkably, we show, in vivo, that the non-IS mutant virus displays the same propagation kinetics as its WT counterpart in irradiated immunocompromised mice but that it is rapidly and totally cleared from normal immunocompetent mice, which become fully protected against a challenge with the WT retrovirus. Using cell depletion strategies, we further establish that envelope-mediated immunosuppression enables the retrovirus to escape innate (natural killer cells) and adaptive (CD8 T cells) antiviral effectors. Finally, we show that inactivated mutant virions induce higher humoral and cellular responses than their WT counterparts. In conclusion, our work demonstrates the critical role of Env-induced immunosuppression for retrovirus propagation in vivo and identifies a unique definite target for antiretroviral therapies and vaccine strategies, also characterized in the human T-cell leukemia virus (HTLV) and xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV) retroviruses, opening unprecedented prospects for the treatment of retroviral diseases.